mini|hochkant|Ulrich Schwabe (2012)
Ulrich Schwabe (* 19. Juli 1935 in Göttingen; † 28. Februar 2021) war ein deutscher Arzt und Pharmakologe. In der experimentellen Grundlagenforschung hat er besonders zur Kenntnis des körpereigenen Botenstoffs und Gewebshormons Adenosin beigetragen. In der anwendungsbezogenen Forschung bemühte er sich um die Sicherheit und Wirtschaftlichkeit der Arzneitherapie.
Von Beginn an war Schwabe Autor und Mitherausgeber des Arzneiverordnungs-Reports (1. Ausgabe 1985).
Leben Ulrich Schwabe war eines von vier Kindern des Ärzteehepaars Rudolf Schwabe und Anneliese Schwabe geb. Göbel. 1954 legte er am Hölty-Gymnasium in Wunstorf die Reifeprüfung ab. Anschließend studierte er in Göttingen und Wien Medizin. 1959 wurde er mit der bei Ludwig Lendle (1899–1969) am Pharmakologischen Institut der Georg-August-Universität Göttingen angefertigten Dissertation „Freisetzung von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin) aus verschiedenen Geweben des Meerschweinchens im akuten und protrahierten anaphylaktischen Schock“ zum Dr. med. promoviert. 1961 als Arzt approbiert, arbeitete er weiter am Göttinger Pharmakologischen Institut, wo er sich 1966 mit der Arbeit „Hemmung der Fettsäuremobilisation durch 3,5-Dimethylisoxazol und seine Wirkung auf den Stoffwechsel der Fettsäuren“ für Pharmakologie und Toxikologie habilitierte. 1968 wechselte er an das von Erik Westermann (1923–1978) geleitete Pharmakologische Institut der Medizinischen Hochschule Hannover. 1975 bis 1976 führte ihn ein Forschungsaufenthalt zu der Arbeitsgruppe von John William Daly (1933–2008) an den National Institutes of Health in Bethesda im US-amerikanischen Bundesstaat Maryland.
1979 wurde er Nachfolger von Robert Domenjoz (1908–2000) auf dem Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn. Martin Lohse, der im April 1983 zu der Gruppe stieß (und Schwabes erster Habilitand wurde), erinnerte sich später an „das riesige Ordinarienzimmer im Bonner Institut, einer Jugendstilvilla mit wunderbarem Park, aber ansonsten nur in unseren Labors gut ausgestattet, während in anderen Teilen von Villa und Park sehr obskure Dinge passierten: Rheumaforschung an alten Hühnern, deren Eier samstags zum Markt getragen wurden, und die Suche nach Entzündungsfaktoren in gequetschten Rattenpfoten.“Martin Lohse: Autobiographie. In: Athineos Philippu: Geschichte und Wirken der pharmakologischen, klinisch-pharmakologischen und toxikologischen Institute im deutschsprachigen Raum. Band IV. Autobiographien. Berenkamp-Verlag, Innsbruck 2014. ISBN 3-85093-325-3, S. 439–465. Nach vier Jahren Bonn, 1983, folgte Schwabe einem Ruf als Nachfolger von Franz Gross auf den Pharmakologie-Lehrstuhl der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg. Sein Nachfolger in Bonn wurde Manfred Göthert. 1992 wurde das Heidelberger Institut in drei Abteilungen aufgeteilt, eine „Abteilung für Allgemeine Pharmakologie“, die Schwabe übernahm, eine „Abteilung für Pharmazeutische Pharmakologie“ und eine „Abteilung für Molekulare Pharmakologie“. Bei Schwabes Emeritierung 2003 wurde die Teilung rückgängig gemacht, und sein Nachfolger als Leiter des Gesamtinstituts wurde Stefan Offermanns.
Schwabe lebte in Heidelberg. Mit seiner Frau Gudula geb. von Bülow hatte er drei Kinder, Georg, Robert und Jenny.
Experimentelle Pharmakologie Freisetzung von Serotonin Schwabes Dissertation gehört zu den zahlreichen Untersuchungen der Freisetzung chemischer Botenstoffe aus Zellen in den Extrazellularraum bei allergischen Reaktionen. Serotonin wurde anscheinend besonders aus Thrombozyten freigesetzt.
Enzyminduktion durch DDT Der junge Assistent in Göttingen wandte sich einem anderen Thema zu, den Folgen der Speicherung des Insektizids Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) im Gewebe, vor allem Fettgewebe. Eine Anregung kam aus dem Pharmakologischen Institut der Freien Universität Berlin. Mitarbeiter des Institutsleiters Hans Herken berichteten 1962, dass das Insektizid Hexachlorcyclohexan (HCH) die Schlafdauer von Versuchstieren nach Gabe von Pentobarbital verkürzte; Ursache war ein schnellerer Abbau des Barbiturats mittels der von Herbert Remmer am Berliner Institut entdeckten Enzyminduktion. „Ähnliche Eigenschaften des DDT wären von Interesse, da es etwa 3–4fach langsamer als HCH eliminiert wird und auf Grund der größeren Kumulation stärkere Veränderungen bewirken könnte.“ Die Ähnlichkeit bestätigte sich. So wurde die Enzyminduktion durch DDT gefunden.
Nicotinsäure-ähnliche Stoffe Das Interesse für den Stoffwechsel des Fettgewebes führte zur Zusammenarbeit Schwabes mit seinem Göttinger Konassistenten Arnold Hasselblatt, vor allem als Antidiabetika-Forscher bekannt, der sich 1962 habilitiert hatte (und später Lendles Nachfolger wurde). 1962 war die Hemmung der Lipolyse – Fettspaltung – durch Nicotinsäure entdeckt worden, einen alten Arzneistoff zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen.Aktories und andere 2013, S. 581–582. Gemeinsam charakterisierten Hasselblatt und Schwabe die prinzipiell ähnliche, aber stärkere Hemmung durch Isoxazol- und Pyrazol-Abkömmlinge. Die Substanzen mussten, um zu wirken, zunächst im Körper zu Carbonsäuren oxidiert werden. Aus diesem Material stammt Schwabes Habilitationsschrift. Dreiundzwanzig Jahre später sollte er auf die Stoffgruppe zurückkommen (siehe unten).
Cyclisches Adenosinmonophosphat Seit Anfang der 1960er Jahre wusste man, dass viele Hormon- und Neurotransmitter-Wirkungen auf den Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel durch cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als second messenger – zweiten, intrazellulären Botenstoff – vermittelt werden. cAMP wird unter Katalyse des Enzyms Adenylylcyclase gebildet und durch das Enzym Phosphodiesterase abgebaut. Mit Hasselblatt prüfte Schwabe, ob auch die Wirkung des Insulins, mit anderen Koautoren, ob auch die Wirkung der Isoxazol- und Pyrazol-Abkömmlinge durch cAMP vermittelt sein könnte. Dabei machte er, inzwischen in Hannover, eine seine Zukunft prägende Beobachtung. Bei Aufschwemmungen isolierter Fettzellen steigerte der auf β-Adrenozeptoren wirkende adrenalinähnliche Stoff Isoprenalin, der die cAMP-Bildung stimuliert, die Lipolyse besonders stark, wenn die Aufschwemmungen verdünnt wurden. Anscheinend gaben die Zellen während der Inkubation einen Stoff ab, der, wenn er sich anreicherte, weitere Lipolyse bremste.
Adenosin Ein Jahr später war der Stoff als Adenosin identifiziert. Für Adenosin sprach auch, dass das Adenosin-abbauende Enzym Adenosin-Desaminase gerade so wie Verdünnung der Zellsuspension wirkte, also die Lipolyse steigerte. Methylxanthine wie Coffein und Theophyllin fördern ebenfalls die Lipolyse. Als Ursache vermutete man eine Hemmung der cAMP-abbauenden Phosphodiesterase. Jetzt zeichnete sich ein neuer Wirkmechanismus ab: Antagonismus gegen das antilipolytische Adenosin an dessen Rezeptoren in der Zellmembran. Die Arbeiten sind viel beachtet worden. Dass der bei den Farbwerken Hoechst AG arbeitende Pharmakologe Leopold Ther einen Antagonismus von Methylxanthinen gegen Adenosin bereits 1957 entdeckt hatte (am Herzen), hat Schwabes Gruppe, wie die Adenosinforschung der 1960er und 1970er Jahre allgemein, übersehen.
Die Methylxanthine besitzen mehrere Primärwirkungen, neben Hemmung der Phosphodiesterase und Adenosin-Antagonismus auch Hemmung der Aufnahme von Adenosin in Zellen. Schwabe und seine Gastgeber bei den National Institutes of Health fanden einen selektiveren Hemmstoff der Phosphodiesterase, ZK 62711 oder Rolipram. Die Substanz wurde eine Modellsubstanz für die Hemmung des cAMP-Abbaus. Sie wurde auch als Arzneistoff entwickelt, aber nicht in die Therapie eingeführt. mini|Adenosin-Rezeptoren und zusätzliche Adenosin-Bindungsproteine (Adenotine)Vereinfacht umgezeichnet nach A. Lorenzen und U. Schwabe: P1 receptors. In: M. P. Abbracchio und M. Williams (Hrsg.): Purinergic and Pyrimidinergic Signalling I. Handbook of Experimental Pharmacology 151/I. Als Lehrstuhlinhaber in Bonn und Heidelberg konzentrierte Schwabe seine Forschung auf die Adenosinrezeptoren. Zunächst ging es um ihre Erkennung mit Hilfe von Liganden, Agonist-Liganden (rezeptoraktiviernde Stoffe) und Antagonist-Liganden (rezeptorblockierende Stoffe), darunter speziell Radioliganden. „Das war damals der letzte Schrei in der Rezeptorforschung: Radioliganden mit hoher Affinität und Spezifität zu entwickeln und Rezeptoren durch Kompetition mit weiteren (unmarkierten) Liganden zu charakterisieren. Möglichst auch noch neue Subtypen zu definieren durch detaillierte Analyse von Kurven.“ Anschließend konnte man das Vorkommen der Rezeptoren im Körper, ihren molekularen Mechanismus und ihre Rolle bei der Wirkung von Arzneistoffen studieren.
Ende der 1970er Jahre wurde bekannt, dass es mindestens zwei Typen von Adenosinrezeptoren gibt, A1, zunächst auch Ri genannt, und A2, zunächst auch Ra genannt. Bis heute (2015) ist die Zahl auf vier gestiegen: A1, A2a, A2b und A3.Übersichtsartikel von Ulrich Schwabe mit Koautoren: sowie A. Lorenzen und U. Schwabe: P1 receptors. In: M. P. Abbracchio und M. Williams (Hrsg.): Purinergic and Pyrimidinergic Signalling I. Handbook of Experimental Pharmacology 151/I. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 2001. ISBN 3-540-67849-2, S. 19–45. Schwabes Gruppe hat die entscheidenden Liganden und Radioliganden bereitgestellt: 1980 Tritium- (3H-)markiertes N6-phenylisopropyladenosin (PIA) als selektiven Radioliganden für A1-Rezeptoren, 1984, schon in Heidelberg, 3H-markiertes 5’-N-ethylcarboxamidoadenosin (NECA) als selektiven Radioliganden für A2-Rezeptoren, 1985 125I-markiertes N6-p-Hydroxyphenylisopropyladenosin (HPIA) und 1989 3H-markiertes 2-Chlor-N6-cyclopentyladenosin (CCPA) wiederum als selektive Radioliganden für A1-Rezeptoren. PIA, NECA, HPIA und CCPA aktivieren Adenosinrezeptoren, sind Agonisten. Nach einer Struktur-Wirkungs-Analyse von Xanthinen als Antagonisten kombinierte die Heidelberger Gruppe zwei affinitäts- und selektivitätssteigernde Strukturmerkmale: „Es ist bekannt, dass 1,3-Dipropyl-Substitution von Xanthinen die Affinität und Selektivität für A1-Rezeptoren steigert. <...> Dasselbe geschieht bei 8-Cyclopentyl-Einführung. <...> Falls die beiden Substitutionen additiv sind, sollte 8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthin (DPCPX) ein hochaffinier und hochselektiver A1-Antagonist sein.“ Die Überlegung bewahrheitete sich, und der resultierende Aufsatz in Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology wurde Schwabes nach bibliometrischen Kriterien erfolgreichste Veröffentlichung. Dank hoher spezifischer Aktivität des 125I-HPIA ließ sich eine Bindung auch im Herzen nachweisen. Die A1-Rezeptoren im Herzen, genauer im Atrioventrikularknoten des Herzens, vermitteln die einzige therapeutisch ausgenutzte Wirkung des Adenosins, die Unterbrechung von AV-Knoten-Reentrytachykardien.Aktories und andere 2013, S. 397. Rezeptoren müssen die Botschaft der an sie „andockenden“ Agonisten ans Zellinnere weitergeben. Bei den Adenosinrezeptoren geschieht das durch Guanosintriphosphat (GTP)-bindende Proteine, die dabei GTP spalten: Sie sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Aus Agonist, Rezeptor und G-Protein bildet sich ein „ternary complex“, Dreierkomplex. Über das G-Protein wird anschließend zum Beispiel die Adenylylcyclase aktiviert (bei anderen Rezeptoren gehemmt) und der second messenger cAMP vermehrt (oder vermindert) gebildet. Starke Agonisten benötigen für eine maximale Antwort der Zelle nicht alle Rezeptoren; es gibt eine „Rezeptorreserve“. Nach dem „allosterischen Modell der Rezeptor-Pharmakon-Interaktion“ liegen Rezeptoren in zwei Konformationen vor, mit denen Agonisten und Antagonisten verschieden reagieren.Aktories und andere 2013, S. 4–24. Diese allgemeinen Gesetze der Signalübersetzung an Rezeptoren gelten auch für Adenosinrezeptoren – Untersuchungen der 1980er und 1990er Jahre, mit denen sich die Heidelberger erstmals „an das verehrte Journal Molecular Pharmacology herantrauten“.